l trattamento dei tumori prevede un approccio multidisciplinare che si avvale principalmente della chirurgia, oltreché della chemioterapia e della radioterapia.  L’approccio chirurgico, in particolare in alcuni distretti come il sacro e la pelvi, è caratterizzato da una elevata complessità legata innanzitutto alla sede anatomica, quindi alla necessità di ottenere margini chirurgici sicuri, ed infine alla ricostruzione dei difetti ossei dopo resezione. Negli ultimi anni lo sviluppo e la diffusione della chirurgia computer assistita e l’avvento della stampa 3D, ha consentito di personalizzare l’intervento chirurgico, rendendolo più accurato e sicuro. I nuovi materiali come il titanio trabecolare, utilizzato nella chirurgia protesica standard e di revisione, ha consentito di ottenere ottimi risultati in termini di sopravvivenza e compatibilità dell’impianto. Il nostro reparto, sulla scia della collaborazione con il Royal Orthopaedic Hospital di Birmingham (UK), si avvale da alcuni anni di entrambe le tecnologie per il trattamento delle neoplasie del sacro e della pelvi (figg. 1 e 2: chirurgia computer assistita con navigatore).   La chirurgia computer assistita (“navigazione chirurgica”) permette di eseguire resezioni complesse con maggiore accuratezza e risparmio dei tessuti, mentre la stampa 3D dà la possibilità di effettuare un approccio personalizzato attraverso guide di taglio e ricostruzione anatomica del difetto, favorendone l’integrazione con l’osso (figg. 3, 4 e 5). Tali tecniche sono da noi utilizzate primariamente per il trattamento di tumori maligni o benigni aggressivi ossei del sacro e della pelvi, tuttavia queste tecnologie vengono estese anche nel trattamento di neoplasie di altri distretti (diafisi femorale, articolazioni) al fine di ottenere risultati migliori sia dal punto di vista oncologico che funzionale (Fig. 6, 7 e 8).   Autori: Dr. Tommaso Frisoni, Prof. Davide Maria Donati, Dr. Massimiliano De Paolis, Struttura Complessa Clinica Ortopedica e Traumatologica III a prevalente indirizzo oncologico, Istituto Ortopedico Rizzoli. Scheda informativa revisionata il: 28 Agosto 2018.

Che cos'é l'osteosarcoma? Chi può ammalarsi di questa malattia? Come si manifesta? Quali sono gli esami diagnostici? Come si cura? Sono necessari controlli dopo il termine della cura?   Che cos'é l'osteosarcoma? L'osteosarcoma è costituito da una famiglia di tumori maligni composti da cellule mesenchimali che producono matrice osteoide. Questi tumori nascono prevalentemente nelle ossa lunghe vicino alle grandi articolazioni, come il ginocchio e la spalla, ma possono insorgere in altre sedi scheletriche. L'osteosarcoma classico, la variante più comune, presente in circa 70% dei pazienti, è il tumore maligno primitivo dell'osso più frequente in età pediatrica e adolescenziale. Sulla base di caratteristiche istologiche si possono distinguere sottotipi a basso o ad alto grado di malignità. L'osteosarcoma può presentarsi con o senza metastasi al momento della diagnosi. Meno frequentemente risulta essere un tumore secondario insorto in pazienti adulti dopo radioterapia. torna all'inizio Chi può ammalarsi di questa malattia? Si tratta di un tumore raro con un’incidenza in Italia di circa 125 nuovi casi all'anno, una frequenza leggermente superiore nei soggetti maschili rispetto a quelli femminili. L'unico fattore ambientale che risulta essere associato al rischio di sviluppare l'osteosarcoma è l'esposizione alle radiazioni. L'osteosarcoma è, inoltre, più frequente in pazienti affetti da rare sindromi genetiche ereditarie. La più conosciuta è la sindrome di Li-Fraumeni con mutazioni o delezioni del gene oncosoppressore TP53. Un altro fattore genetico predisponente all'insorgenza di osteosarcoma è la delezione completa del gene retinoblastoma (RB1) in pazienti affetti dal retinoblastoma ereditario. Nonostante l'osteosarcoma sia caratterizzato da un genoma molto caotico e instabile, le alterazioni di TP53 sono state confermate essere il fattore genetico più rilevante per la predisposizione allo sviluppo di questo tumore. torna all'inizio   Come si manifesta? Il primo e più frequente sintomo è il dolore spesso senza causa apparente o insorto in seguito ad un trauma. Dopo settimane si può osservare un gonfiore nella zona colpita. In situazioni avanzate la mobilità dell'articolazione può essere ridotta. In alcune situazioni particolari l'osteosarcoma può indebolire l'osso e renderlo fragile portando, come conseguenza, ad una frattura patologica.   Quali sono gli esami diagnostici? Nel sospetto di un osteosarcoma, è bene effettuare esami radiologici. Una semplice radiografia della parte interessata spesso può evidenziare la lesione. Esami di secondo livello, come una Tomografia Computerizzata (TC) e una Risonanza Magnetica (RM), consentono di definirne l’estensione locale. La conferma diagnostica viene effettuata tramite un prelievo di materiale tumorale (biopsia). Per la valutazione di eventuali localizzazioni di malattia a distanza (metastasi), vengono condotte una scintigrafia scheletrica o una PET globale corporea con glucosio radiomarcato (18-FDG) e una TC del torace. Negli osteosarcomi ad alto grado, metastasi a distanza sono presenti in circa il 15-20% dei nuovi casi. Peraltro, considerate le percentuali di guarigione riportate con il solo trattamento chirurgico (come avveniva in era pre-chemioterapica), va segnalato come l'incidenza di micrometastasi sia ipotizzabile attorno all'85% dei casi anche fra i pazienti con malattia considerata localizzata. La presenza, alla diagnosi, di metastasi evidenziabili con esami radiologici, rappresenta il fattore prognostico più importante nell’osteosarcoma. torna all'inizio Come si cura? Nelle forme a basso grado di malignità, è previsto solo il trattamento chirurgico. Altre modalità terapeutiche (radioterapia con fotoni o con particelle pesanti, perfusione degli arti) hanno indicazione solo in casi estremamente particolari e selezionati. Nelle forme ad alto grado, con malattia localizzata, l’introduzione della chemioterapia, in aggiunta alla chirurgia, ha permesso di registrare un aumento della sopravvivenza a 10 anni da meno del 20% a più del 60%. Farmaci di dimostrata efficacia e largamente utilizzati sono il metotrexate, l'adriamicina, il cisplatino, l'ifosfamide, l’etoposide. Più recentemente è stata mostrata l’attività della combinazione di gemcitabina e docetaxel. Allo stato attuale, non è ancora stato identificato un trattamento chemioterapico standard. Dati ottenuti da diversi studi clinici supportano l’utilizzo, in prima battuta, di regimi chemioterapici che prevedono metotrexate ad alto dosaggio, adriamicina e cisplatino, mentre l’utilizzo dell’ifosfamide in aggiunta ai tre farmaci precedentemente descritti, è ancora controverso. L’assetto genetico estremamente complesso dell’osteosarcoma rende difficoltoso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Tuttavia, numerosi studi stanno valutando l’efficacia di farmaci immunoterapici e farmaci mirati su bersagli molecolari, oltre a terapie cellulari. In Europa è stato recentemente registrato l’impiego di mifamurtide, un farmaco immunostimolante approvato nella terapia delle forme localizzate, dopo chirurgia curativa, al di sotto dei 30 anni. torna all'inizio Sono necessari controlli dopo il termine della cura? Nelle forme localizzate di malattia, una volta completato il programma di trattamento, inizia una fase di periodici controllo clinici e radiologici (follow-up). Lo scopo del follow up oncologico è quello di identificare la ripresa di malattia il più precocemente possibile, così da favorirne l’eventuale trattamento chirurgico. L'80% circa delle recidive si verifica nei primi tre anni e in circa il 90% dei casi la ripresa di malattia coinvolge i polmoni. Per questo motivo i protocolli di follow up raccomandano un controllo periodico della TC del torace senza mezzo di contrasto oltre al controllo radiologico del segmento osseo sede di malattia. Infine, è importante proseguire il follow up per monitorare i possibili effetti collaterali a lungo termine dei trattamenti. Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima revisione: 07/03/2022

Che cos'é il sarcoma di Ewing? Il sarcoma di Ewing è una rara neoplasia maligna composta da cellule rotonde indifferenziate. È sempre considerato un tumore ad alto grado di malignità. Deve il suo nome al dott. James Ewing, che ha descritto questa neoplasia per la prima volta nel 1921. È un tumore a partenza prevalentemente ossea, ma può originare anche dai tessuti molli. A livello osseo le sedi più frequenti sono le ossa lunghe (femore e tibia) e la pelvi. È caratterizzato dalla presenza di traslocazioni cromosomiche. La più comune (85% dei casi circa) è la t(11;22)(q24;q12), che si traduce nel trascritto di fusione EWSR1-FLI1. La determinazione di tali traslocazioni permette di confermare la diagnosi istologica ed è pertanto utile nel distinguere il sarcoma di Ewing da altre neoplasie a cellule rotonde. Chi può ammalarsi di questa malattia? Colpisce soprattutto bambini e giovani adulti, con una età mediana alla diagnosi di 15 anni, ma può interessare anche la popolazione adulta. È il secondo tumore maligno dell’osso più frequente nei pazienti pediatrici e giovani adulti, ma rimane comunque una neoplasia rara. In Italia il numero di nuovi casi/anno, stimato con interessamento scheletrico è di circa 60. Vi è una prevalenza per il sesso maschile. Ad oggi non sono note cause certe correlate con lo sviluppo di questa malattia. Come si manifesta? I disturbi sono correlati con la sede di insorgenza e le dimensioni della malattia. Il sintomo più precoce è la comparsa del dolore, associato spesso a tumefazione della zona malata. Talvolta il dolore può essere accompagnato da sintomi sistemici quali la febbre. Nel 20-25% dei pazienti sono presenti localizzazioni secondarie di malattia al momento della diagnosi. Le sedi più frequenti di metastasi sono il polmone e le ossa. Quali sono gli esami diagnostici? La diagnosi di sarcoma di Ewing si basa sull’analisi di un campione della massa tumorale prelevato tramite biopsia. Data la rarità di questa malattia è raccomandato che la diagnosi sia confermata da patologi esperti nei sarcomi. Una volta ottenuta la diagnosi vengono predisposti gli esami di stadiazione, ossia per verificare la diffusione di malattia sia a livello locale (dimensioni, estensione intraossea od extra ossea) che a distanza (presenza o assenza di metastasi). Tali esami comprendono la risonanza magnetica nucleare (RM), la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia a emissione di positroni (PET). Come si cura? La prognosi del sarcoma di Ewing è nettamente cambiata con l’impiego di approcci terapeutici multimodali che integrano diversi trattamenti, tra cui la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia. Per la rarità di questa malattia e la complessità della terapia, le cure dovrebbero essere eseguite in centri altamente specializzati, che offrano percorsi di cura multidisciplinari dedicati. In questi centri il percorso terapeutico viene proposto all’interno di studi clinici collaborativi o con protocolli di trattamento stabiliti. Il trattamento dei pazienti adulti segue gli stessi principi dei pazienti pediatrici. La tolleranza alle cure che ci si può attendere è sostanzialmente la stessa fino ai 40 anni di età circa ed i protocolli di chemioterapia sono uguali a quelli pediatrici. Per pazienti di età più avanzata possono essere necessarie modifiche personalizzate dei programmi di chemioterapia. a) Chemioterapia La chemioterapia ha significativamente modificato la prognosi del sarcoma di Ewing, con elevate percentuali di guarigione nelle forme prive di evidenti metastasi all’esordio. Solitamente il trattamento locale (chirurgico e/o radioterapico) viene fatto precedere da un trattamento di chemioterapia, detta di induzione o primaria. Questo approccio ha diversi vantaggi, tra cui la riduzione delle dimensioni della neoplasia per facilitare l’intervento chirurgico e la valutazione della sensibilità ai chemioterapici utilizzati. In questo modo, il successivo trattamento di chemioterapia può essere modulato in base alla qualità della risposta alla chemioterapia primaria. Il trattamento di chemioterapia nel suo complesso può coprire un arco di 10-12 mesi. Vengono somministrate diverse combinazioni di farmaci, quelli di dimostrata efficacia e largamente utilizzati sono: adriamicina, ifosfamide, ciclofosfamide, etoposide, vincristina e dactinomicina. Il sarcoma di Ewing è uno dei pochi tumori solidi in cui il trattamento di chemioterapia ad alte dosi con successiva reinfusione di cellule staminali eritropoietiche autologhe può avere un ruolo. In pazienti con malattia localizzata con scarsa risposta alla chemioterapia pre-operatoria, un trattamento di chemioterapia ad alte dosi con farmaci alchilanti è stato correlato ad un significativo miglioramento della prognosi. In considerazione della giovane età della maggioranza dei pazienti trattati e dell’elevato rischio di infertilità correlato alla chemioterapia, in particolare quella ad alte dosi, prima dell’inizio delle cure vengono fornite informazioni sui provvedimenti al momento disponibili per la preservazione della fertilità. b) Chirurgia Il momento più opportuno per l’intervento chirurgico viene deciso a livello multidisciplinare in base alle caratteristiche della malattia ed alla tolleranza e risposta ai trattamenti. È essenziale che la rimozione della neoplasia sia completa ed ampia. In caso di lesioni ossee vengono utilizzate tecniche di ricostruzione in modo da preservare il più possibile la funzionalità dell’arto. c) Radioterapia Il sarcoma di Ewing è una neoplasia considerata altamente sensibile alla radioterapia; questa può essere utilizzata come trattamento definitivo nei casi in cui una chirurgia ampia non sia possibile od accettabile. In alcuni casi viene deciso di eseguire un trattamento di radioterapia pre-operatorio al fine di ridurre maggiormente il volume tumorale. Un trattamento post-operatorio può essere proposto in base alla valutazione di alcuni fattori di rischio quali la sede, la risposta alla chemioterapia primaria, i margini di escissione chirurgica, le dimensioni della lesione. La radioterapia viene solitamente effettuata tramite i fotoni con tecniche conformazionali. Si utilizzano fasci di radiazioni di diverse intensità mirati al tumore da più angolazioni che permettono di dare alte dosi a livello del tumore e di ridurre gli effetti sui tessuti circostanti. In casi selezionati, possono essere utilizzati i protoni, una tecnica che permette un maggior risparmio dei tessuti sani circostanti. Un tipo particolare di radioterapia è la irradiazione totale dei polmoni (whole-lung irradiation), che può essere indicata come trattamento di consolidamento nei pazienti con metastasi polmonari all’esordio che abbiano ottenuto una remissione completa. Come viene trattata la malattia metastatica all’esordio? I pazienti con metastasi alla diagnosi sono trattati con lo stesso approccio dei pazienti con malattia localizzata. Viene effettuato un trattamento chemioterapico associato a chirurgia e/o radioterapia della lesione primitiva e di quelle metastatiche. I farmaci utilizzati sono gli stessi usati per le forme localizzate. Molti gruppi hanno utilizzato trattamenti di chemioterapia di consolidamento con regimi ad alte dosi per migliorare i risultati in questi pazienti, ma il beneficio sembra meno evidente rispetto alla malattia localizzata. Quali opzioni terapeutiche ci sono se la malattia si ripresenta? In caso di ripresa di malattia o di progressione durante il trattamento viene definito un nuovo programma di cura, che può includere la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. Le scelte terapeutiche dipendono dalla sede di ripresa di malattia e dal tempo trascorso dal termine delle cure, che rimane il fattore prognostico più importante. In particolari sottogruppi di pazienti con lungo intervallo libero da malattia e metastatizzazione polmonare con numero limitato di lesioni può essere preso in considerazione il solo trattamento chirurgico. Non esistono trattamenti di chemioterapia standard in caso di ripresa di malattia. Vengono utilizzati diversi agenti (ciclofosfamide, ifosfamide, etoposide, topotecano, irinotecano e temozolomide, alte dosi di ifosfamide, carboplatino) da soli o in combinazione. Il trattamento può essere proposto all’interno di studi clinici, che vengono disegnati per meglio definire il ruolo dei chemioterapici già in uso o per valutare l’efficacia di nuovi farmaci (terapia biologica). In pazienti selezionati con un lungo intervallo libero di malattia alla ricaduta che abbiano poi ottenuto una remissione completa è stato proposto il trattamento di chemioterapia ad alte dosi come consolidamento, il cui impiego rimane controverso. Sono necessari dei controlli dopo il termine delle cure? Dopo il termine del trattamento sono previsti dei controlli periodici, per la diagnosi precoce di una eventuale ripresa di malattia (locale o a distanza) e per il monitoraggio di eventuali tossicità tardive correlate alle cure effettuate. I dati a disposizione non sono sufficienti per definire programmi universalmente condivisi. Poiché le riprese di malattia a distanza interessano più frequentemente i polmoni vengono raccomandati controlli con TC del torace senza mezzo di contrasto, ogni 3 mesi nel primo anno dal termine della chemioterapia, ogni 4 mesi nel secondo e terzo anno e successivamente ogni 6 mesi. Associati ai controlli del torace vengono effettuati controlli radiologici della sede di insorgenza di malattia con frequenza simile, salvo particolari necessità dovute al tipo di ricostruzione ossea impiegata. L’uso della PET viene consigliata come controllo annuale nei primi 2-3 anni. Un esame di laboratorio che viene eseguito ad ogni controllo è il dosaggio dell’LDH, che può mostrare elevati livelli sierici in caso di ricaduta. Tra le possibili sequele dei trattamenti eseguiti, vengono monitorare le patologie ematologiche (sindrome mielodisplastica/leucemia) e le alterazioni della funzionalità cardiaca e renale con esami ematochimici ed ecocardiogramma periodici. Possono essere aggiunti anche esami specifici per valutare deficit gonadici o di fertilità. Il monitoraggio delle tossicità tardive è particolarmente importante per chi è stato trattato in età pediatrica e dovrebbe estendersi anche oltre i 10 anni dal termine delle cure.   Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima  revisione: 07/03/2022

Cosa sono i sarcomi dei tessuti molli? I sarcomi dei tessuti molli (STM) sono un gruppo eterogeneo di neoplasie rare che possono insorgere in qualsiasi distretto anatomico. I più comuni distretti sono i tessuti molli degli arti e meno frequentemente il retroperitoneo. Insorgono nei muscoli, tendini, sinovie, tessuto adiposo e tessuti connettivi in genere. I STM rappresentano l'1% di tutti i tumori dei pazienti adulti con incidenza di 4-5 ogni 100.000 persone/anno. I STM sono molto spesso benigni (il rapporto tra STM benigni e maligni è pari a 300 a 1). I STM possono insorgere in tessuti differenti del tessuto connettivo come per esempio: il tessuto adiposo il tessuto muscolare striato il tessuto muscolare liscio il tessuto delle guaine nervose periferiche il tessuto perivascolare i vasi sanguigni per alcuni istotipi la cellula di origine non è ben definita come per i sarcomi pleomorfi indifferenziati, sarcoma sinoviale, sarcoma alveolare, sarcoma a cellule chiare, condrosarcoma mixoide extracheletrico. Chi può ammalarsi di questa malattia? I STM possono insorgere anche in età pediatrica. In età fra 0-19 anni i STM maligni sono 1,2/100.000. Alcuni istotipi sono più frequenti in età pediatrica come il rabdomiosarcoma (36%), il fibrosarcoma, il sarcoma di Ewing dei tessuti molli e il tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde. I STM rappresentano il 6-8% di tutte le neoplasie pediatriche. Quali sono i fattori di rischio per l’insorgenza dei STM? Predispongono allo sviluppo di STS alcune rare sindromi familiari che causano mutazioni genetiche come la sindrome di LI-Fraumeni, Poliposi adenomatosa familiare (FAP), sindrome di Werner, Sclerosi tuberosa, Retinoblastoma, Neurofibromatosi. Anche una precedente esposizione a Radioterapia (RT) (es. per carcinoma mammario o linfomi) può predisporre a maggior incidenza di STM nella regione irradiata. Che sintomi possono causare i STM? Il primo sintomo di solito è la comparsa di un nodulo in qualche parte del corpo, non dolente. I STM possono accrescere in tempi variabili da settimane e talvolta più raramente in anni. I STM dell’addome possono essere più difficili da diagnosticare per la sede profonda. Talvolta la comparsa di un STM può essere accompagnata da dolore. Quali sono gli esami diagnostici? In presenza di una neoformazione superficiale dei tessuti molli di circa 5 cm (o maggiori), o una massa profonda di qualsiasi dimensione è indicata una ecografia come primo esame e nel sospetto di una neoplasia maligna si esegue la tomografia computerizzata (TC),  o la risonanza magnetica nucleare (RM) con mezzo di contrasto. La diagnosi definitiva è istologica su biopsia. La biopsia con ago tranciante sotto controllo ecografico, o TC, o eventualmente biopsia incisionale se la prima è inadeguata.  L’ esame citologico con ago sottile è sconsigliato per la diagnosi di STM primitivi. La tecnica bioptica (con ago tranciante o chirurgica incisionale) deve tener conto dei principi di chirurgia oncologica e deve essere preferibilmente eseguita presso il Centro presso il quale verrà eseguito l’intervento chirurgico. A causa della rarità di questi tumori e della grande varietà di istotipi (esistono almeno 80 sottotipi istologici di STM fra benigni e maligni, si pongono frequentemente problemi di diagnosi differenziale. Attualmente i patologi possono avvalersi anche di metodi diagnostici ausiliari (come, ad esempio, l'immunoistochimica e nuovi approcci di biologia molecolare) per una più accurata diagnosi differenziale di queste neoplasie. Il grado di malignità fa riferimento alla classificazione della French Federation of Cancer Centers FNCLCC (grado 1: basso grado; grado 2: grado intermedio; grado 3: alto grado) L’esame istologico di un STM dovrebbe essere verificato in Servizi di Anatomia Patologica dotati di sufficiente esperienza nell’ambito dei sarcomi, o almeno è raccomandata una revisione patologica in centri di riferimento per il trattamento dei sarcomi. Una volta ottenuta la diagnosi vengono predisposti gli esami di stadiazione, ossia per verificare la diffusione di malattia sia a livello locale (dimensioni, estensione intraossea od extra ossea) che a distanza (presenza o assenza di metastasi). La stadiazione di un STM maligno deve essere fatta per escludere altre localizzazioni con tomografia computerizzata (TC) del torace, TC dell’addome e TC o risonanza magnetica nucleare (RM) della sede primitiva del STM. Una RM total body può essere un’alternativa. La PET Total Body non è un esame standard ma puo essere indicato in casi selezionati. Una RM dell’encefalo è indicata alla stadiazione in Sarcoma Alveolare, Sarcoma a cellule chiare e angiosarcoma. Come si curano i STM? La strategia terapeutica viene decisa dal Team multidisciplinare (oncologi, chirurghi ortopedici, radioterapisti, radiologi, anatomopatologi, psiconcologi, fisiatri) che prende in carico il paziente. Il trattamento principale dei STM localizzati è la chirurgia, eventualmente associata   a radioterapia e chemioterapia. La chirurgia di STM maligni deve essere eseguita in centri specializzati con esperienza in sarcomi. La chirurgia deve essere sempre eseguita in modo adeguato e radicale, in modo da non lasciare cellule del tumore nel paziente, in quanto la radioterapia non può sostituire una chirurgia inadeguata. In caso di chirurgia inadeguata (margini intralesionali, o marginali in un intervento non pianificato per rimuovere un STM), dovrebbe essere presa in considerazione una riescissione della ferita chirurgica presso un centro con esperienza in chirurgia dei sarcomi. I sarcomi retroperitoneali sono trattati con chirurgia ove possibile. La Radioterapia preoperatoria è riservata ai casi di liposarcoma ben differenziato o grado intermedio, nessuna efficacia è stata notata con altri istotipi. La Radioterapia pre o postoperatoria è consigliata in STM ad alto grado o grado intermedio, profondi e con diametro maggiore di 5 cm. La scelta del momento in cui eseguire la RT (preoperatoria o postoperatoria) avviene su indicazioni del team multidisciplinare. La radioterapia preoperatoria è consigliata particolarmente nei casi in cui alla diagnosi non sia possibile eseguire un intervento chirurgico conservativo. Le dosi consigliate per la RT preoperatoria sono 50 Gy.   La chemioterapia viene proposta nel caso di STM degli arti o del tronco con alta malignità del grading e/o con un diametro maggiore di 5 cm. La finalità della chemioterapia è quella di ridurre il rischio di ricadute di malattia a distanza (metastasi) a lungo termine. Vari studi prospettici hanno evidenziato un vantaggio del trattamento chemioterapico nel ritardare eventuale comparsa di metastasi nei casi di STM ad alto rischio (diametro maggiore di 5cm, alto grado), ma non un vantaggio sulla sopravvivenza. Pertanto la scelta della chemioterapia va discussa caso per caso  colpaziente, considerando i fattori prognostici malattia e la chemiosensibilità dell’istotipo.   Sono consigliati 3 cicli di chemioterapia con antracicline e Ifosfamide che possono essere eseguiti preferibilmente prima dell’intervento chirurgico e associati a RT pre o postoperatoria. La chemioterapia locoregionale associata a ipertermia è un approccio terapeutico per i STM localmente avanzati e viene eseguito in centri specializzati. L’ipertermia associata alla chemioterapia sistemica è stata utilizzata in uno studio con beneficio sulla sopravvivenza. Nei sarcomi retroperitoneali non e’ stato dimostrato un vantaggio della chemioterapia neo o adiuvante. In presenza di malattia metastatica alla diagnosi la chemioterapia resta il cardine del trattamento. La chirurgia delle metastasi, qualora la malattia sia completamente bonificabile con la chirurgia, è sempre auspicabile. I farmaci utilizzati in prima linea nella malattia metastatica sono sempre antracicline e Ifosfamide. Alla progressione si utilizza chemioterapia di seconda linea (con altri farmaci) che può essere scelta a seconda della diversa sensibilità dei diversi istotipi. In caso di comparsa di metastasi dopo un trattamento per STM localizzato, è sempre preferibile la chirurgia, se fattibile. I polmoni sono l’organo piu interessato da metastasi nei STM.  Dopo la metastasectomia, o asportazione di recidiva locale in assenza di malattia evidenziabile radiologicamente,  non e’ indicata chemioterapia se già eseguita in neoadiuvante (preoperatoria) o adiuvante (postoperatoria) al momento del trattamento del tumore primitivo. In caso di malattia inoperabile la chemioterapia è il trattamento indicato, utilizzando trabectedina (specialmente per istotipi particolarmente sensibili ai farmaci, come i liposarcomi ed i leiomiosarcomi), gemcitabina, gemcitabina e taxotere, dacarbazina, eribulina nel liposarcoma e leiomiosarcoma,  possono essere anche utilizzati agenti bersaglio (target therapy) come il pazopanib escluso per i liposarcomi, ifosfamide in infusione continua sono alcuni dei chemioterapici piu  utilizzati nel trattamento dei sarcomi alla ricaduta di malattia. Sono in corso studi per valutare l’efficacia dell’immunoterapia nei STM ma al momento non ci sono ancora trattamenti immunoterapici standardizzati di sicura efficacia. Come si controlla un STM dopo la cura? Quale è il follow-up? Il follow-up dei sarcomi dei tessuti molli dell'adulto ha come obiettivo quello di evidenziare precocemente la recidiva locale e le metastasi a distanza. Sede, grado istologico, tipo di trattamento locale condizionano il follow up. I primi 2-3 anni sono quelli dove e’ piu frequente la ricaduta dei sarcomi ad alto grado. Le forme ad alto grado richiedono controlli clinici regolari con esami radiologici del torace (TC torace, o Rx torace) ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 6 mesi fino al 5 anno, infine annualmente Per il follow-up locale del STM primitivo, è utilizzata l’ecografia, o la risonanza magnetica (RM), anche in funzione della sede di malattia per escludere l’insorgenza di recidive locali. Altri esami (per esempio, la TC dell’addome, o l’ecografia addome, la RM encefalo, o la RM vertebrale) sono consigliati in base alla sede della neoplasia primitiva o all’istotipo. torna all'inizio Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima  revisione: 07/03/2022

Cos’è un sarcoma osseo primario? I sarcomi ossei primari sono poco frequenti e rappresentano circa lo 0,2% di tutti i tumori maligni diagnosticati annualmente. Un tumore osseo si dice “primario” quando le ossa costituiscono la prima sede di comparsa, e si distingue dalle metastasi ossee che sono masse formate da cellule di un tumore che si è sviluppato originariamente in un’altra sede, ma che ha acquisito la capacità di raggiungere e svilupparsi anche in altri distretti del corpo. Quali sono i sarcomi ossei più frequenti e quelli definiti “ultra-rari”? Le forme più frequenti di sarcomi ossei sono l’osteosarcoma, il sarcoma di Ewing ed il condrosarcoma, ma esistono numerose altre forme eccezionalmente rare. Queste forme, raggruppate come Tumori Ossei Ultra-Rari, comprendono secondo una recente classificazione 21 entità molto diverse tra loro (cfr. bibliografia, n.1) - vedi figura 1. In base alle loro caratteristiche istopatologiche, ovvero l’aspetto del tessuto tumorale osservato al microscopio, si dividono in sarcomi a cellule fusate, sarcomi a cellule rotonde e neoplasie vascolari. Inoltre, possono essere incluse nella classificazione anche entità rare che di solito insorgono nei tessuti molli come il sarcoma sinoviale, il mixofibrosarcoma ed il tumore della guaina del nervo periferico (cfr. bibliografia, n.2).  Ad oggi sono disponibili solo pochissimi studi di ricerca e trial clinici riguardo ai tumori ossei ultra-rari per cui generalmente il percorso terapeutico è discusso caso per caso. Come si manifestano questi tumori? Questi tumori possono avere un'ampia varietà di presentazioni cliniche e radiografiche. I sintomi più frequenti sono dolore e tumefazione che possono anche avere una evoluzione molto rapida. Come viene effettuata la diagnosi? La diagnosi viene effettuata tramite analisi morfologiche, immunoistochimiche (valutazione della presenza di alcuni marcatori sulle cellule del tumore tramite anticorpi) e molecolari (es. sequenziamento del DNA del tumore). La rarità di questa famiglia di neoplasie si traduce in una vera sfida per la diagnosi; si stima infatti che circa il 20% di tutti i sarcomi venga classificato erroneamente quando diagnosticato al di fuori dei centri di riferimento. Per questo motivo è importante che tutti i nuovi casi siano valutati da un gruppo multidisciplinare presso un unico centro specialistico per i sarcomi ossei, che riunisca le competenze di un radiologo, un patologo, un chirurgo ortopedico, un radioterapista ed un oncologo medico con esperienza nel trattamento dei tumori ossei. Come viene valutato lo stadio della malattia? La stadiazione della malattia ha lo scopo di valutare l'estensione locale del tumore vien fatta con la tomografia computerizzata (TC), o la risonanza magnetica nucleare (RM) con mezzo di contrasto del segmento osseo interessato, e la presenza di metastasi a distanza viene fatta con TC del torace, accompagnata dalla tomografia a emissione di positroni (PET-FDG), o scintigrafia ossea. In caso di sospette localizzazioni a distanza posso essere eseguiti ulteriori esami di diagnostica per immagini ed eventuali biopsie mirate. Qual è il trattamento di questi tumori? La strategia di trattamento per questo tipo di neoplasie è generalmente determinata su base individuale. In caso di malattia localizzata l’approccio terapeutico è stabilito da un gruppo multidisciplinare di professionisti che tiene conto delle caratteristiche del singolo tumore e del singolo paziente e può includere chirurgia, radioterapia e trattamenti di natura medica. Generalmente, i pazienti affetti da neoplasie a cellule fusate di alto grado vengono trattati con un regime chemioterapico simile ai pazienti con osteosarcoma, mentre i tumori indifferenziati a cellule rotonde rispondono solitamente a trattamenti utilizzati nel sarcoma di Ewing. Trattamenti limitati a radioterapia o chirurgia in pazienti con tumori classificabili nella famiglia dei sarcomi ossei ultra-rari si sono rivelati insoddisfacenti avendo mostrato una bassa percentuale di sopravvivenza. Per questo motivo oggi si tende a preferire un approccio terapeutico multimodale, ovvero basato sulla combinazione di diversi interventi non solo chirurgici. Sono necessari dei controlli dopo il termine della terapia? In considerazione di aggressività e alto rischio di recidiva dei sarcomi ultra-rari dell’osso, i controlli post-trattamento sono in genere eseguiti ogni 3 o 4 mesi. Le visite di controllo (o follow-up) prevedono una valutazione clinica, esami radiologici per escludere la ripresa di malattia, ed esami ematochimici o altri esami strumentali per valutare tossicità a lungo termine delle terapie. Bibliografia 1.    Stacchiotti, S. et al. Ultra-rare sarcomas: A consensus paper from the Connective Tissue Oncology Society community of experts on the incidence threshold and the list of entities. Cancer 2021, 127, 2934–2942, doi:10.1002/cncr.33618. 2.    Palmerini, E. et al. Palmerini, E.; Righi, A.; Staals, E.L. Rare primary malignant bone sarcomas. Cancers (Basel). 2020, 12, 1–14. Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima  revisione: 07/03/2022

Cosa sono i sarcomi ultra-rari? I sarcomi colpiscono i cosiddetti tessuti molli dell'organismo come: muscoli, tessuti connettivi, vasi sanguigni e linfatici, nervi, legamenti e tessuto adiposo. L’incidenza globale dei sarcomi ultra-rari delle parti molli si aggira intorno ai 3-5 casi/100.000 persone/anno. Tuttavia, tra i sarcomi rari ce ne sono molti che sono eccezionalmente rari, definiti pertanto “ultra rari” (con incidenza di <1 per 1.000.000 di persone per anno). Dove e come si manifesta questa malattia? I sarcomi dei tessuti molli possono localizzarsi praticamente in tutti i distretti corporei. Nella maggior parte dei casi questi tumori si formano a livello degli arti o del tronco, più raramente interessano la testa, il collo, gli organi interni (tra cui l’utero) o internamente il tronco (principalmente il retroperitoneo, ovvero la parte posteriore della cavità addominale, ricca di tessuto adiposo e connettivo). Nel complesso esistono 56 differenti sarcomi dei tessuti molli ultra-rari (cfr. bibliografia, n.1). A che età si può manifestare questa malattia? Esistono alcune forme di sarcoma più comuni, tipiche dell'età pediatrica: il rabdomiosarcoma, per esempio, colpisce ogni anno 4-7 bambini su un milione (di età inferiore ai 15 anni). In generale si osservano tre picchi di incidenza: nell’infanzia, nell’età giovane adulta (18-30 anni) e tra gli anziani (oltre i 65 anni). Quali sono i sintomi? Come viene fatta la diagnosi? Dato il numero elevato di tumori ultra-rari delle parti molli non c’è un sintomo univoco per tutti, ma ognuno ha delle caratteristiche specifiche. Data la rarità di questi tumori la diagnosi è particolarmente difficile e si consiglia di rivolgersi ad un centro specializzato (come l’Istituto Ortopedico Rizzoli) dove il servizio diagnostico ha una vasta esperienza per questi tipi di tumori. Quali possono essere i sarcomi ultra-rari e quali sono i trattamenti? Di seguito vengono forniti alcuni esempi. Angiosarcoma L'angiosarcoma rappresenta meno del 2% di tutti i sarcomi delle parti molli. Può a volte svilupparsi come secondario a trattamento radioterapico (comunemente colpisce il seno o la parete toracica dopo l’irradiazione) o a linfedema cronico (ad es. Stewart-Treves sindrome). La chemioterapia a base di doxorubicina, paclitaxel e gemcitabina sono considerate le opzioni terapeutiche preferite per gli stadi avanzati di questa patologia. Sarcoma Alveolare delle parti molli È prevalente tra i 20 e 30 anni. Insorge solitamente negli arti inferiori, spesso formato da una massa, indolente che cresce lentamente. È formato da cellule globose che crescono in formazioni ad acini. Sono frequenti traslocazioni come la del(17)t(X;17)(p11;p25) che originano in geni di fusione sul cromosoma 17 e al trascritto TFE3 sul cromosoma X.   È un tumore che ha una propensione a metastatizzare all’encefalo oltre che ai polmoni e tende a recidivare. La chemioterapia ha generalmente un esito deludente e non è attualmente una pratica standard. Diversi articoli scientifici hanno dimostrato benefici consistenti nell’utilizzo di diversi inibitori della tirosin-chinasi (sunitinib, cediranib, anlotinib e pazopanib). Sono in corso studi clinici per confrontare due diversi inibitori della tirosin-chinasi, cediranib e sunitinib (NCT01391962), o combinare un inibitore tirosin-chinasi con un agente anti–PD-1, axitinib e pembrolizumab (NCT02636725), o valutare un singolo agente anti –PD-L1, atezolizumab (NCT03141684) (cfr. bibliografia, n.2). Sarcoma a cellule chiare Solitamente si presenta come una massa di piccole dimensioni che cresce lentamente senza dare dolore. Specialmente nelle articolazioni può aderire ad un tendine o ad un muscolo. È molto raro nella prima decade di vita, mentre ci sono due picchi di insorgenza sia tra i 20 ed i 40 anni, che dopo i 70 anni. È un sarcoma che risponde poco alla chemio o alla radioterapia. Dato che le cellule di questo sarcoma sono caratterizzate da una alterazione del segnale del gene MET sono attualmente in corso degli studi per verificare l’efficacia dei farmaci inibitori di questo recettore. Emangioendotelioma Epitelioide L'emangioendotelioma epitelioide (EHE) è un tumore vascolare con aspetto epitelioide e istiocitoide, originato da cellule vascolari endoteliali o pre-endoteliali. Rappresenta meno dell'1% di tutti i tumori vascolari ed è stato descritto per la prima volta nel 1975 da Dail e Liebow come EHE polmonare (P-EHE). Può insorgere in molti tessuti e organi e non ha sintomi specifici. Nella maggior parte dei pazienti è asintomatico, pertanto P-EHE è spesso diagnosticato accidentalmente (ad esempio viene rilevato da una radiografia del torace durante esami di controllo); oppure presentano solo sintomi minori ed aspecifici al momento della diagnosi. Altri sintomi respiratori insieme al dolore toracico o dolore pleurico sono tipici per rilevare il P-EHE. Refrattario alle terapie standard per i sarcomi, non ha ancora un trattamento attivo specifico approvato. Tumore fibroso solitario Patologia che origina dai fibroblasti. Colpisce generalmente gli adulti sopra i 20 anni. Questa patologia viene trattata chirurgicamente nei non recidivi. Un 10-20% di questi sarcomi ha caratteristiche più aggressive. Il marker diagnostico di questo tumore è la presenza del gene di fusione NAB2-STAT6. Malgrado il meccanismo di azione non sia chiaro è dimostrata un’attività antitumorale degli agenti anti-angiogenetici inibitori di TK quali Pazopanib, Sunitinib e Sorafenib. Mentre la doxorubicina da sola ha avuto risultati deludenti, dati migliori, invece, si sono avuti in combinazione con dacarbazina o con dacarbazina e trabectedina in monoterapia. Come si controlla un sarcoma ultra-raro dei tessuti molli dopo la cura? Quale è il follow up? Il follow-up dei sarcomi ultra-rari dei tessuti molli ha l’obiettivo di evidenziare precocemente la recidiva locale e le metastasi a distanza. Diversi fattori possono condizionare il follow up come ad esempio la sede, il grado istologico e il tipo di trattamento locale. La finestra temporale in cui si può verificare la ricaduta dei sarcomi ultra-rari dei tessuti molli ad alto grado è dopo 2-3 anni. Le forme ad alto grado richiedono controlli regolari clinici con esami radiologici del torace la tomografia computerizzata (TC) del torace, o la radiografia del torace ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni e poi ogni 6 mesi fino al 5 anno e successivamente un controllo annuale. Per escludere recidive locali da cui ha avuto origine il sarcoma primitivo si utilizza l’ecografia o la risonanza magnetica. Altri esami come la TC addome/ ecografia addome, la risonanza magnetica RM dell’encefalo, o RM vertebrale sono consigliati in base alla sede della neoplasia primitiva o all’istotipo. Bibliografia n.1    Stacchiotti, S. et al. Ultra-rare sarcomas: A consensus paper from the Connective Tissue Oncology Society community of experts on the incidence threshold and the list of entities. Cancer 2021, 127, 2934–2942, doi:10.1002/cncr.33618. n.2 Katz D, Palmerini E, Pollack SM. More Than 50 Subtypes of Soft Tissue Sarcoma: Paving the Path for Histology-Driven Treatments. Am Soc Clin Oncol Educ B. 2018:925-938. n.3 Sardaro A, Bardoscia L, Petruzzelli MF, Portaluri M. Epithelioid hemangioendothelioma: an overview and update on a rare vascular tumor. Oncol Rev. 2014;8. Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima revisione: 07/03/2022