Che cos'é il sarcoma di Ewing? Il sarcoma di Ewing è una rara neoplasia maligna composta da cellule rotonde indifferenziate. È sempre considerato un tumore ad alto grado di malignità. Deve il suo nome al dott. James Ewing, che ha descritto questa neoplasia per la prima volta nel 1921. È un tumore a partenza prevalentemente ossea, ma può originare anche dai tessuti molli. A livello osseo le sedi più frequenti sono le ossa lunghe (femore e tibia) e la pelvi. È caratterizzato dalla presenza di traslocazioni cromosomiche. La più comune (85% dei casi circa) è la t(11;22)(q24;q12), che si traduce nel trascritto di fusione EWSR1-FLI1. La determinazione di tali traslocazioni permette di confermare la diagnosi istologica ed è pertanto utile nel distinguere il sarcoma di Ewing da altre neoplasie a cellule rotonde. Chi può ammalarsi di questa malattia? Colpisce soprattutto bambini e giovani adulti, con una età mediana alla diagnosi di 15 anni, ma può interessare anche la popolazione adulta. È il secondo tumore maligno dell’osso più frequente nei pazienti pediatrici e giovani adulti, ma rimane comunque una neoplasia rara. In Italia il numero di nuovi casi/anno, stimato con interessamento scheletrico è di circa 60. Vi è una prevalenza per il sesso maschile. Ad oggi non sono note cause certe correlate con lo sviluppo di questa malattia. Come si manifesta? I disturbi sono correlati con la sede di insorgenza e le dimensioni della malattia. Il sintomo più precoce è la comparsa del dolore, associato spesso a tumefazione della zona malata. Talvolta il dolore può essere accompagnato da sintomi sistemici quali la febbre. Nel 20-25% dei pazienti sono presenti localizzazioni secondarie di malattia al momento della diagnosi. Le sedi più frequenti di metastasi sono il polmone e le ossa. Quali sono gli esami diagnostici? La diagnosi di sarcoma di Ewing si basa sull’analisi di un campione della massa tumorale prelevato tramite biopsia. Data la rarità di questa malattia è raccomandato che la diagnosi sia confermata da patologi esperti nei sarcomi. Una volta ottenuta la diagnosi vengono predisposti gli esami di stadiazione, ossia per verificare la diffusione di malattia sia a livello locale (dimensioni, estensione intraossea od extra ossea) che a distanza (presenza o assenza di metastasi). Tali esami comprendono la risonanza magnetica nucleare (RM), la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia a emissione di positroni (PET). Come si cura? La prognosi del sarcoma di Ewing è nettamente cambiata con l’impiego di approcci terapeutici multimodali che integrano diversi trattamenti, tra cui la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia. Per la rarità di questa malattia e la complessità della terapia, le cure dovrebbero essere eseguite in centri altamente specializzati, che offrano percorsi di cura multidisciplinari dedicati. In questi centri il percorso terapeutico viene proposto all’interno di studi clinici collaborativi o con protocolli di trattamento stabiliti. Il trattamento dei pazienti adulti segue gli stessi principi dei pazienti pediatrici. La tolleranza alle cure che ci si può attendere è sostanzialmente la stessa fino ai 40 anni di età circa ed i protocolli di chemioterapia sono uguali a quelli pediatrici. Per pazienti di età più avanzata possono essere necessarie modifiche personalizzate dei programmi di chemioterapia. a) Chemioterapia La chemioterapia ha significativamente modificato la prognosi del sarcoma di Ewing, con elevate percentuali di guarigione nelle forme prive di evidenti metastasi all’esordio. Solitamente il trattamento locale (chirurgico e/o radioterapico) viene fatto precedere da un trattamento di chemioterapia, detta di induzione o primaria. Questo approccio ha diversi vantaggi, tra cui la riduzione delle dimensioni della neoplasia per facilitare l’intervento chirurgico e la valutazione della sensibilità ai chemioterapici utilizzati. In questo modo, il successivo trattamento di chemioterapia può essere modulato in base alla qualità della risposta alla chemioterapia primaria. Il trattamento di chemioterapia nel suo complesso può coprire un arco di 10-12 mesi. Vengono somministrate diverse combinazioni di farmaci, quelli di dimostrata efficacia e largamente utilizzati sono: adriamicina, ifosfamide, ciclofosfamide, etoposide, vincristina e dactinomicina. Il sarcoma di Ewing è uno dei pochi tumori solidi in cui il trattamento di chemioterapia ad alte dosi con successiva reinfusione di cellule staminali eritropoietiche autologhe può avere un ruolo. In pazienti con malattia localizzata con scarsa risposta alla chemioterapia pre-operatoria, un trattamento di chemioterapia ad alte dosi con farmaci alchilanti è stato correlato ad un significativo miglioramento della prognosi. In considerazione della giovane età della maggioranza dei pazienti trattati e dell’elevato rischio di infertilità correlato alla chemioterapia, in particolare quella ad alte dosi, prima dell’inizio delle cure vengono fornite informazioni sui provvedimenti al momento disponibili per la preservazione della fertilità. b) Chirurgia Il momento più opportuno per l’intervento chirurgico viene deciso a livello multidisciplinare in base alle caratteristiche della malattia ed alla tolleranza e risposta ai trattamenti. È essenziale che la rimozione della neoplasia sia completa ed ampia. In caso di lesioni ossee vengono utilizzate tecniche di ricostruzione in modo da preservare il più possibile la funzionalità dell’arto. c) Radioterapia Il sarcoma di Ewing è una neoplasia considerata altamente sensibile alla radioterapia; questa può essere utilizzata come trattamento definitivo nei casi in cui una chirurgia ampia non sia possibile od accettabile. In alcuni casi viene deciso di eseguire un trattamento di radioterapia pre-operatorio al fine di ridurre maggiormente il volume tumorale. Un trattamento post-operatorio può essere proposto in base alla valutazione di alcuni fattori di rischio quali la sede, la risposta alla chemioterapia primaria, i margini di escissione chirurgica, le dimensioni della lesione. La radioterapia viene solitamente effettuata tramite i fotoni con tecniche conformazionali. Si utilizzano fasci di radiazioni di diverse intensità mirati al tumore da più angolazioni che permettono di dare alte dosi a livello del tumore e di ridurre gli effetti sui tessuti circostanti. In casi selezionati, possono essere utilizzati i protoni, una tecnica che permette un maggior risparmio dei tessuti sani circostanti. Un tipo particolare di radioterapia è la irradiazione totale dei polmoni (whole-lung irradiation), che può essere indicata come trattamento di consolidamento nei pazienti con metastasi polmonari all’esordio che abbiano ottenuto una remissione completa. Come viene trattata la malattia metastatica all’esordio? I pazienti con metastasi alla diagnosi sono trattati con lo stesso approccio dei pazienti con malattia localizzata. Viene effettuato un trattamento chemioterapico associato a chirurgia e/o radioterapia della lesione primitiva e di quelle metastatiche. I farmaci utilizzati sono gli stessi usati per le forme localizzate. Molti gruppi hanno utilizzato trattamenti di chemioterapia di consolidamento con regimi ad alte dosi per migliorare i risultati in questi pazienti, ma il beneficio sembra meno evidente rispetto alla malattia localizzata. Quali opzioni terapeutiche ci sono se la malattia si ripresenta? In caso di ripresa di malattia o di progressione durante il trattamento viene definito un nuovo programma di cura, che può includere la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. Le scelte terapeutiche dipendono dalla sede di ripresa di malattia e dal tempo trascorso dal termine delle cure, che rimane il fattore prognostico più importante. In particolari sottogruppi di pazienti con lungo intervallo libero da malattia e metastatizzazione polmonare con numero limitato di lesioni può essere preso in considerazione il solo trattamento chirurgico. Non esistono trattamenti di chemioterapia standard in caso di ripresa di malattia. Vengono utilizzati diversi agenti (ciclofosfamide, ifosfamide, etoposide, topotecano, irinotecano e temozolomide, alte dosi di ifosfamide, carboplatino) da soli o in combinazione. Il trattamento può essere proposto all’interno di studi clinici, che vengono disegnati per meglio definire il ruolo dei chemioterapici già in uso o per valutare l’efficacia di nuovi farmaci (terapia biologica). In pazienti selezionati con un lungo intervallo libero di malattia alla ricaduta che abbiano poi ottenuto una remissione completa è stato proposto il trattamento di chemioterapia ad alte dosi come consolidamento, il cui impiego rimane controverso. Sono necessari dei controlli dopo il termine delle cure? Dopo il termine del trattamento sono previsti dei controlli periodici, per la diagnosi precoce di una eventuale ripresa di malattia (locale o a distanza) e per il monitoraggio di eventuali tossicità tardive correlate alle cure effettuate. I dati a disposizione non sono sufficienti per definire programmi universalmente condivisi. Poiché le riprese di malattia a distanza interessano più frequentemente i polmoni vengono raccomandati controlli con TC del torace senza mezzo di contrasto, ogni 3 mesi nel primo anno dal termine della chemioterapia, ogni 4 mesi nel secondo e terzo anno e successivamente ogni 6 mesi. Associati ai controlli del torace vengono effettuati controlli radiologici della sede di insorgenza di malattia con frequenza simile, salvo particolari necessità dovute al tipo di ricostruzione ossea impiegata. L’uso della PET viene consigliata come controllo annuale nei primi 2-3 anni. Un esame di laboratorio che viene eseguito ad ogni controllo è il dosaggio dell’LDH, che può mostrare elevati livelli sierici in caso di ricaduta. Tra le possibili sequele dei trattamenti eseguiti, vengono monitorare le patologie ematologiche (sindrome mielodisplastica/leucemia) e le alterazioni della funzionalità cardiaca e renale con esami ematochimici ed ecocardiogramma periodici. Possono essere aggiunti anche esami specifici per valutare deficit gonadici o di fertilità. Il monitoraggio delle tossicità tardive è particolarmente importante per chi è stato trattato in età pediatrica e dovrebbe estendersi anche oltre i 10 anni dal termine delle cure.   Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima  revisione: 07/03/2022

Cosa sono i sarcomi ultra-rari? I sarcomi colpiscono i cosiddetti tessuti molli dell'organismo come: muscoli, tessuti connettivi, vasi sanguigni e linfatici, nervi, legamenti e tessuto adiposo. L’incidenza globale dei sarcomi ultra-rari delle parti molli si aggira intorno ai 3-5 casi/100.000 persone/anno. Tuttavia, tra i sarcomi rari ce ne sono molti che sono eccezionalmente rari, definiti pertanto “ultra rari” (con incidenza di <1 per 1.000.000 di persone per anno). Dove e come si manifesta questa malattia? I sarcomi dei tessuti molli possono localizzarsi praticamente in tutti i distretti corporei. Nella maggior parte dei casi questi tumori si formano a livello degli arti o del tronco, più raramente interessano la testa, il collo, gli organi interni (tra cui l’utero) o internamente il tronco (principalmente il retroperitoneo, ovvero la parte posteriore della cavità addominale, ricca di tessuto adiposo e connettivo). Nel complesso esistono 56 differenti sarcomi dei tessuti molli ultra-rari (cfr. bibliografia, n.1). A che età si può manifestare questa malattia? Esistono alcune forme di sarcoma più comuni, tipiche dell'età pediatrica: il rabdomiosarcoma, per esempio, colpisce ogni anno 4-7 bambini su un milione (di età inferiore ai 15 anni). In generale si osservano tre picchi di incidenza: nell’infanzia, nell’età giovane adulta (18-30 anni) e tra gli anziani (oltre i 65 anni). Quali sono i sintomi? Come viene fatta la diagnosi? Dato il numero elevato di tumori ultra-rari delle parti molli non c’è un sintomo univoco per tutti, ma ognuno ha delle caratteristiche specifiche. Data la rarità di questi tumori la diagnosi è particolarmente difficile e si consiglia di rivolgersi ad un centro specializzato (come l’Istituto Ortopedico Rizzoli) dove il servizio diagnostico ha una vasta esperienza per questi tipi di tumori. Quali possono essere i sarcomi ultra-rari e quali sono i trattamenti? Di seguito vengono forniti alcuni esempi. Angiosarcoma L'angiosarcoma rappresenta meno del 2% di tutti i sarcomi delle parti molli. Può a volte svilupparsi come secondario a trattamento radioterapico (comunemente colpisce il seno o la parete toracica dopo l’irradiazione) o a linfedema cronico (ad es. Stewart-Treves sindrome). La chemioterapia a base di doxorubicina, paclitaxel e gemcitabina sono considerate le opzioni terapeutiche preferite per gli stadi avanzati di questa patologia. Sarcoma Alveolare delle parti molli È prevalente tra i 20 e 30 anni. Insorge solitamente negli arti inferiori, spesso formato da una massa, indolente che cresce lentamente. È formato da cellule globose che crescono in formazioni ad acini. Sono frequenti traslocazioni come la del(17)t(X;17)(p11;p25) che originano in geni di fusione sul cromosoma 17 e al trascritto TFE3 sul cromosoma X.   È un tumore che ha una propensione a metastatizzare all’encefalo oltre che ai polmoni e tende a recidivare. La chemioterapia ha generalmente un esito deludente e non è attualmente una pratica standard. Diversi articoli scientifici hanno dimostrato benefici consistenti nell’utilizzo di diversi inibitori della tirosin-chinasi (sunitinib, cediranib, anlotinib e pazopanib). Sono in corso studi clinici per confrontare due diversi inibitori della tirosin-chinasi, cediranib e sunitinib (NCT01391962), o combinare un inibitore tirosin-chinasi con un agente anti–PD-1, axitinib e pembrolizumab (NCT02636725), o valutare un singolo agente anti –PD-L1, atezolizumab (NCT03141684) (cfr. bibliografia, n.2). Sarcoma a cellule chiare Solitamente si presenta come una massa di piccole dimensioni che cresce lentamente senza dare dolore. Specialmente nelle articolazioni può aderire ad un tendine o ad un muscolo. È molto raro nella prima decade di vita, mentre ci sono due picchi di insorgenza sia tra i 20 ed i 40 anni, che dopo i 70 anni. È un sarcoma che risponde poco alla chemio o alla radioterapia. Dato che le cellule di questo sarcoma sono caratterizzate da una alterazione del segnale del gene MET sono attualmente in corso degli studi per verificare l’efficacia dei farmaci inibitori di questo recettore. Emangioendotelioma Epitelioide L'emangioendotelioma epitelioide (EHE) è un tumore vascolare con aspetto epitelioide e istiocitoide, originato da cellule vascolari endoteliali o pre-endoteliali. Rappresenta meno dell'1% di tutti i tumori vascolari ed è stato descritto per la prima volta nel 1975 da Dail e Liebow come EHE polmonare (P-EHE). Può insorgere in molti tessuti e organi e non ha sintomi specifici. Nella maggior parte dei pazienti è asintomatico, pertanto P-EHE è spesso diagnosticato accidentalmente (ad esempio viene rilevato da una radiografia del torace durante esami di controllo); oppure presentano solo sintomi minori ed aspecifici al momento della diagnosi. Altri sintomi respiratori insieme al dolore toracico o dolore pleurico sono tipici per rilevare il P-EHE. Refrattario alle terapie standard per i sarcomi, non ha ancora un trattamento attivo specifico approvato. Tumore fibroso solitario Patologia che origina dai fibroblasti. Colpisce generalmente gli adulti sopra i 20 anni. Questa patologia viene trattata chirurgicamente nei non recidivi. Un 10-20% di questi sarcomi ha caratteristiche più aggressive. Il marker diagnostico di questo tumore è la presenza del gene di fusione NAB2-STAT6. Malgrado il meccanismo di azione non sia chiaro è dimostrata un’attività antitumorale degli agenti anti-angiogenetici inibitori di TK quali Pazopanib, Sunitinib e Sorafenib. Mentre la doxorubicina da sola ha avuto risultati deludenti, dati migliori, invece, si sono avuti in combinazione con dacarbazina o con dacarbazina e trabectedina in monoterapia. Come si controlla un sarcoma ultra-raro dei tessuti molli dopo la cura? Quale è il follow up? Il follow-up dei sarcomi ultra-rari dei tessuti molli ha l’obiettivo di evidenziare precocemente la recidiva locale e le metastasi a distanza. Diversi fattori possono condizionare il follow up come ad esempio la sede, il grado istologico e il tipo di trattamento locale. La finestra temporale in cui si può verificare la ricaduta dei sarcomi ultra-rari dei tessuti molli ad alto grado è dopo 2-3 anni. Le forme ad alto grado richiedono controlli regolari clinici con esami radiologici del torace la tomografia computerizzata (TC) del torace, o la radiografia del torace ogni 3-4 mesi per i primi 3 anni e poi ogni 6 mesi fino al 5 anno e successivamente un controllo annuale. Per escludere recidive locali da cui ha avuto origine il sarcoma primitivo si utilizza l’ecografia o la risonanza magnetica. Altri esami come la TC addome/ ecografia addome, la risonanza magnetica RM dell’encefalo, o RM vertebrale sono consigliati in base alla sede della neoplasia primitiva o all’istotipo. Bibliografia n.1    Stacchiotti, S. et al. Ultra-rare sarcomas: A consensus paper from the Connective Tissue Oncology Society community of experts on the incidence threshold and the list of entities. Cancer 2021, 127, 2934–2942, doi:10.1002/cncr.33618. n.2 Katz D, Palmerini E, Pollack SM. More Than 50 Subtypes of Soft Tissue Sarcoma: Paving the Path for Histology-Driven Treatments. Am Soc Clin Oncol Educ B. 2018:925-938. n.3 Sardaro A, Bardoscia L, Petruzzelli MF, Portaluri M. Epithelioid hemangioendothelioma: an overview and update on a rare vascular tumor. Oncol Rev. 2014;8. Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima revisione: 07/03/2022

Che cos'é l'osteosarcoma? Chi può ammalarsi di questa malattia? Come si manifesta? Quali sono gli esami diagnostici? Come si cura? Sono necessari controlli dopo il termine della cura?   Che cos'é l'osteosarcoma? L'osteosarcoma è costituito da una famiglia di tumori maligni composti da cellule mesenchimali che producono matrice osteoide. Questi tumori nascono prevalentemente nelle ossa lunghe vicino alle grandi articolazioni, come il ginocchio e la spalla, ma possono insorgere in altre sedi scheletriche. L'osteosarcoma classico, la variante più comune, presente in circa 70% dei pazienti, è il tumore maligno primitivo dell'osso più frequente in età pediatrica e adolescenziale. Sulla base di caratteristiche istologiche si possono distinguere sottotipi a basso o ad alto grado di malignità. L'osteosarcoma può presentarsi con o senza metastasi al momento della diagnosi. Meno frequentemente risulta essere un tumore secondario insorto in pazienti adulti dopo radioterapia. torna all'inizio Chi può ammalarsi di questa malattia? Si tratta di un tumore raro con un’incidenza in Italia di circa 125 nuovi casi all'anno, una frequenza leggermente superiore nei soggetti maschili rispetto a quelli femminili. L'unico fattore ambientale che risulta essere associato al rischio di sviluppare l'osteosarcoma è l'esposizione alle radiazioni. L'osteosarcoma è, inoltre, più frequente in pazienti affetti da rare sindromi genetiche ereditarie. La più conosciuta è la sindrome di Li-Fraumeni con mutazioni o delezioni del gene oncosoppressore TP53. Un altro fattore genetico predisponente all'insorgenza di osteosarcoma è la delezione completa del gene retinoblastoma (RB1) in pazienti affetti dal retinoblastoma ereditario. Nonostante l'osteosarcoma sia caratterizzato da un genoma molto caotico e instabile, le alterazioni di TP53 sono state confermate essere il fattore genetico più rilevante per la predisposizione allo sviluppo di questo tumore. torna all'inizio   Come si manifesta? Il primo e più frequente sintomo è il dolore spesso senza causa apparente o insorto in seguito ad un trauma. Dopo settimane si può osservare un gonfiore nella zona colpita. In situazioni avanzate la mobilità dell'articolazione può essere ridotta. In alcune situazioni particolari l'osteosarcoma può indebolire l'osso e renderlo fragile portando, come conseguenza, ad una frattura patologica.   Quali sono gli esami diagnostici? Nel sospetto di un osteosarcoma, è bene effettuare esami radiologici. Una semplice radiografia della parte interessata spesso può evidenziare la lesione. Esami di secondo livello, come una Tomografia Computerizzata (TC) e una Risonanza Magnetica (RM), consentono di definirne l’estensione locale. La conferma diagnostica viene effettuata tramite un prelievo di materiale tumorale (biopsia). Per la valutazione di eventuali localizzazioni di malattia a distanza (metastasi), vengono condotte una scintigrafia scheletrica o una PET globale corporea con glucosio radiomarcato (18-FDG) e una TC del torace. Negli osteosarcomi ad alto grado, metastasi a distanza sono presenti in circa il 15-20% dei nuovi casi. Peraltro, considerate le percentuali di guarigione riportate con il solo trattamento chirurgico (come avveniva in era pre-chemioterapica), va segnalato come l'incidenza di micrometastasi sia ipotizzabile attorno all'85% dei casi anche fra i pazienti con malattia considerata localizzata. La presenza, alla diagnosi, di metastasi evidenziabili con esami radiologici, rappresenta il fattore prognostico più importante nell’osteosarcoma. torna all'inizio Come si cura? Nelle forme a basso grado di malignità, è previsto solo il trattamento chirurgico. Altre modalità terapeutiche (radioterapia con fotoni o con particelle pesanti, perfusione degli arti) hanno indicazione solo in casi estremamente particolari e selezionati. Nelle forme ad alto grado, con malattia localizzata, l’introduzione della chemioterapia, in aggiunta alla chirurgia, ha permesso di registrare un aumento della sopravvivenza a 10 anni da meno del 20% a più del 60%. Farmaci di dimostrata efficacia e largamente utilizzati sono il metotrexate, l'adriamicina, il cisplatino, l'ifosfamide, l’etoposide. Più recentemente è stata mostrata l’attività della combinazione di gemcitabina e docetaxel. Allo stato attuale, non è ancora stato identificato un trattamento chemioterapico standard. Dati ottenuti da diversi studi clinici supportano l’utilizzo, in prima battuta, di regimi chemioterapici che prevedono metotrexate ad alto dosaggio, adriamicina e cisplatino, mentre l’utilizzo dell’ifosfamide in aggiunta ai tre farmaci precedentemente descritti, è ancora controverso. L’assetto genetico estremamente complesso dell’osteosarcoma rende difficoltoso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Tuttavia, numerosi studi stanno valutando l’efficacia di farmaci immunoterapici e farmaci mirati su bersagli molecolari, oltre a terapie cellulari. In Europa è stato recentemente registrato l’impiego di mifamurtide, un farmaco immunostimolante approvato nella terapia delle forme localizzate, dopo chirurgia curativa, al di sotto dei 30 anni. torna all'inizio Sono necessari controlli dopo il termine della cura? Nelle forme localizzate di malattia, una volta completato il programma di trattamento, inizia una fase di periodici controllo clinici e radiologici (follow-up). Lo scopo del follow up oncologico è quello di identificare la ripresa di malattia il più precocemente possibile, così da favorirne l’eventuale trattamento chirurgico. L'80% circa delle recidive si verifica nei primi tre anni e in circa il 90% dei casi la ripresa di malattia coinvolge i polmoni. Per questo motivo i protocolli di follow up raccomandano un controllo periodico della TC del torace senza mezzo di contrasto oltre al controllo radiologico del segmento osseo sede di malattia. Infine, è importante proseguire il follow up per monitorare i possibili effetti collaterali a lungo termine dei trattamenti. Autori: Gruppo oncologico - Istituto Ortopedico Rizzoli. Data ultima revisione: 07/03/2022